Pakiet genetyczny niepłodność męska (AZF, CFTR, ANXA5)

AZF

AZF (azoospermia factor) to region na długim ramieniu chromosomu Y, w którym znajdują się geny regulujące spermatogenezę. Mikrodelecje w jego obrębie zaburzają prawidłową produkcję plemników i mogą odpowiadać za obniżoną koncentrację plemników w nasieniu. Region AZF składa się z trzech subregionów, AZFa, AZFb i AZFc. Mutacje mogą pojawić się w jednym z nich lub we wszystkich jednocześnie. W zależności od obszaru który ulegnie delecji, plemników w nasieniu może być zbyt mała ilość lub całkowity ich brak. Istotne jest również zwiększone ryzyko spłodzenia dziecka z zespołem Turnera wśród nosicieli delecji w obrębie odcinka AZFc.

Kiedy wykonać badanie AZF:

• Gdy badanie nasienia wykaże azoospermię lub znaczą oligospermię

Ocena w którym obszarze regionu AZF doszło do mikrodelecji pozwala na wybranie odpowiedniej techniki wspomagania rozrodu. Ponadto pozwala na ocenę rokowania i rozważenie przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej. Delecja w regionie AZFc cechuje się największą szansą na uzyskanie prawidłowych plemników podczas biopsji jądra. Pobrane podczas zabiegu plemniki mogą zostać wykorzystane do zapłodnienia pozaustrojowego lub poddane kriokonserwacji w celu późniejszego wykorzystania.

Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii badania genetyczne są pomocne w ustaleniu podłoża niepłodności męskiej. Pozwalają nie tylko na znalezienie uchwytnej przyczyny problemów z poczęciem, ale również umożliwiają wykorzystanie odpowiednich metod wspomaganego rozrodu. Ponadto pozwalają na oszacowanie ryzyka przekazania ewentualnych zmian w strukturze DNA potomstwu.

CFTR

Mutacje w genie CFTR odpowiadają nie tylko za rozwój mukowiscydozy, ale również mogą być przyczyną bezpłodności, zwłaszcza u mężczyzn. Gen CFTR koduje białko o tej samej nazwie i zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 7. Białko błonowe CFTR odpowiada za transport jonów chlorkowych w błonie komórkowej, a mutacje w jego obrębie są jedną z częstszych przyczyn chorób genetycznych.

Mukowiscydoza objawia się nieprawidłowym funkcjonowaniem gruczołów śluzowych, wydzielany śluz jest zbyt gęsty i uniemożliwia prawidłowe funkcjonowanie układu oddechowego, pokarmowego oraz rozrodczego. Zmiany w tym ostatnim mogą być przyczyną problemów z zajściem w ciążę i bezpłodnością. Choroba ta dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, czyli do wystąpienia objawów potrzeba dwóch kopii zmutowanego genu CFTR. Może to nastąpić w sytuacji kiedy obydwoje z rodziców są nosicielami mutacji i każdy z nich przekaże wadliwy gen dziecku. Mukowiscydoza jest nieuleczalna, właściwa diagnostyka pozwala na świadome planowanie rodziny z uwagi na możliwość przekazania kopii zmutowanego genu potomstwu. Weryfikacja nosicielstwa pozwala na ocenę ryzyka przekazania wadliwego genu dziecku.

Zaburzenia w dojrzewaniu plemników, rozwoju najądrzy oraz pęcherzyków nasiennych mogą być spowodowane mutacją w obrębie genu CFTR. Może również wystąpić obustronny brak lub niedrożność nasieniowodów. Mutacja w tym genie sprawia, że jakość nasienia jest obniżona, liczba plemników w ejakulacie jest znacznie zmniejszona lub nie ma ich wcale. Oligospermia i azoospermia powodują, że szanse na uzyskanie ciąży w sposób naturalny maleją. W takich sytuacjach po omówieniu wyników z lekarzem rozważane jest zapłodnienie in vitro oraz skorzystanie z dawstwa nasienia.

Mutacje CFTR mogą również wpływać na płodność u kobiet, zwłaszcza na zaburzenia w cyklu miesiączkowym oraz zbyt gęsty śluz w szyjce macicy utrudniający dostanie się plemników do komórki jajowej.

Wskazania do wykonania badania:

• Wykrycie u partnera/partnerki mutacji genu CFTR

• Brak jednoznacznej przyczyny problemów z zajściem w ciążę

• Występowanie w rodzinie nieprawidłowości genetycznych

• Azoospermia bądź znaczna oligospermia

• Wrodzony brak lub niedrożność nasieniowodów

• Pierwotny brak miesiączki

• Nawykowe poronienia oraz inne komplikacje ciążowe

ANXA5

ANXA5 (Anexin A5) to gen, który koduje białko Aneksynę A5. Gen ten znajduje się u ludzi na chromosomie 4. Aneksyna A5 jest rozpuszczalnym białkiem, które występuje głównie w komórkach błonowych.

Ważną funkcją aneksyny A5 jest regulacja krzepnięcia krwi. Białko to może wiązać się z fosfolipidami na powierzchni płytek krwi, co prowadzi do hamowania agregacji płytek i zmniejszenia ryzyka tworzenia się zakrzepów. Aneksyna A5 pełni również rolę w mechanizmach naprawy uszkodzonych błon, wspomagając ich regenerację.

Zaburzenia w funkcjonowaniu aneksyny A5 zostały zidentyfikowane jako czynnik ryzyka wystąpienia zakrzepicy, choroby niedokrwiennej serca, powikłań ciąży, a także niepłodności. Znane są warianty tego genu, które prowadzą do zmniejszonej produkcji aneksyny A5 lub zmian w strukturze białka, np.  haplotyp M2.

Osoby z haplotypem M2 mogą wymagać dodatkowej opieki medycznej i monitoringu, aby zapobiec wystąpieniu zakrzepicy. Możliwe metody zapobiegania obejmują stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna, oraz unikanie czynników ryzyka, takich jak długotrwałe unieruchomienie, palenie papierosów, nadwaga czy niewłaściwa dieta.

Ocena wariantów ANXA5 jest szczególnie istotna u par borykających się z problemami nawykowych poronień, gdyż białko to ma istotne znaczenie w rozwoju płodu, a jego niedostatek powoduje powstawanie zakrzepów w łożysku, jego obumieranie lub odklejanie się.

Haplotyp M2 to cztery zmiany w obrębie ANXA5, które płód może dziedziczyć zarówno od matki jak i od ojca w różnym układzie, np. dwie zmiany mogą być dziedziczone od matki i dwie od ojca albo trzy od ojca a jedna od matki, itd. Aby ocenić, czy u płodu może wystąpić zakrzepica powodowana mutacjami ANXA5 należy zbadać zarówno matkę jak i ojca. Potwierdzenie faktu nosicielstwa mutacji ANXA5 przez rodziców, które mogą w konsekwencji powodować haplotyp M2 u płodu, umożliwia wdrożenie profilaktyki przeciwzakrzepowej już na początku ciąży i zmniejszenie ryzyka poronienia.